Metformina

Metformina.

Este es el primero de 3 posts sobre metformina: “Historia y Generalidades”. Los otros 2: “Metformina y envejecimiento”. “Metformina y cáncer”.

Esta modesta droga, con una larga historia en el tratamiento de la diabetes tipo 2, ha demostrado capacidades inesperadas.

Podría retardar el envejecimiento. Prevenir  y contribuir al tratamiento del cancer. Metformina podría extender la vida y evitar o posponer las enfermedades asociadas al envejecer.

Es tan interesante que ha motivado publicaciones como una reciente, de Alexander Soukas et al. (2019). Publicación que plantea esta pregunta, en referencia a los efectos antienvejecimiento de la metformina. “Metformina como terapéutica antienvejecimiento. ¿Es para todos? ” (22).

(Alexander A. Soukas, Haibin Hao, Lianfeng Wu. Metformin as Anti-Aging Therapy: Is It for Everyone? .Trends in Endocrinology & Metabolism, 2019: 30, 10, 745-755).

¿Por qué metformina? Porque parece tener muchos efectos favorables para la salud. Porque prolonga la vida en animales de laboratorio. Porque viene siendo investigada como droga antidiabética desde los años 60.

En palabras de un investigador, Navdeep Chandel: “la metformina  es barata, ampliamente disponible, muy segura y cualquiera la puede utilizar”.

(Chandel N. Four key questions about metformin and cancer. BMC Biol. 2014; 12:85.)

 

 

Imagen tomada de: Triggle CR, et al.,. Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022 Aug;133:155223.

Metformina. Historia y generalidades.

Esta droga es en la actualidad, la de primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo II, o diabetes del adulto. La que se produce por resistencia a la insulina, y cursa con niveles altos de insulina circulante.

Se la utiliza como droga única o combinada con otras. Puede asociarse al tratamiento de la diabetes tipo I, que requiere insulina obligadamente.

Historia.

La historia de la metformina se remonta al siglo XVII, época en que las hojas de una planta, la Galega Officinalis, llamada popularmente galega, o ruda cabruna, (otros nombres: French lilac, Goat's Rue), se recomendaban para el tratamiento de diversas afecciones.

Era utilizada para tratar la peste, las fiebres y las mordeduras de serpientes. También para estimular la actividad de las glándulas mamarias durante la lactancia. (1) Todavía hoy se venden extractos de Galega con diversos fines, como medicina alternativa.

Sus propiedades se describen por primera vez en el texto del 1653, “Culpeper`s Complete Herbal”. (2)

En 1772, el botánico John Hill recomendó Galega para el tratamiento de la diabetes. En su tratado, la diabetes es referida como un padecimiento de intensa sed, adelgazamiento y gran producción de orina. (3)

La guanidina de la planta es la sustancia que disminuye la glucemia. Galega contiene isoamileno guanidina, la cual es relativamente más tóxica que efectiva, en los seres humanos.

En 1922, Werner y Bell, estudiando las posibilidades terapéuticas de la guanidina, lograron la síntesis de la metformina y sus compuestos relacionados, fenformina y buformina. (4)

La metformina desde el punto de vista farmacéutico es una substancia interesante. Quienes la investigaron observaron sus propiedades germicidas, antivirales y sobre la malaria. De esas investigaciones nos ha quedado, además de otros, un compuesto ampliamente conocido y utilizado como desinfectante, la hexametil-bis-clorofenil-biguanida, o clorhexidina.

En 1940, durante la segunda guerra mundial, ante la carencia de quinina, que venía del lejano Oriente, y era el principal recurso contra la malaria; se desarrolló en Inglaterra, un agente antimalárico a partir de guanidina, el Proguanil, (Paludrine). Esta droga sigue siendo utilizada. También la metformina se empleó como droga para tratar la gripe, (influenza), con el nombre de Flumadine.

Galega officinalis. Ilustración de un libro del Prof. Dr. Otto Wilhelm Thomé Wikimedia commons.

Los derivados de la guanidina, Fenformina y Buformina, fueron los primeros en utilizarse como antidiabéticos. Muy usados en la década del 1960, fueron finalmente eliminados de la farmacopea, por producir una complicación severa, denominada “acidosis láctica”.

La metformina no produce acidosis láctica, excepto en muy raras ocasiones. Se estima que la incidencia, con metformina, es de 4 casos por cada 100.000 personas expuestas al año. (23)

El visionario que confió y trasladó el potencial de la metformina en una realidad terapéutica, fue un científico francés, el Dr. Jean Sterne. Trabajando para una empresa farmacéutica, los Laboratorios Aron, en 1956 inició el tratamiento de pacientes diabéticos con metformina, en el Hospital Laennec de París. Sterne publicó una breve descripción de sus hallazgos por primera vez, en una revista de Marruecos en 1957.

(Sterne J. (1957), Du nouveau dans les antidiabétiques. La NN dimethylamine guanyl guanidine (N.N.D.G.) Maroc Med 36:1295–1296). (5)

Luego hizo otras publicaciones relacionadas con sus trabajos (6.7) Los resultados logrados por Sterne, motivaron su aceptación en Francia, luego en Inglaterra, toda Europa y en Canadá.

No ocurrió lo mismo en Estados Unidos donde fue aprobada recién en 1995. Cabe destacar que la FDA tardó en prohibir la fenformina hasta 1977. La toxicidad de fenformina era reconocida desde 1970. Se comercializaba en Estados Unidos como DBI, del laboratorio Ciba Geigy.

Se calcula que 4 de cada mil pacientes morían por acidosis láctica con fenformina. Unas 4000 muertes por año. (24) Idas y venidas de la medicina cierta e incierta.

La FDA, no prohibiendo una droga insegura durante 7 años, y evitando que se utilizara una droga notable, durante cuarenta años.

Sterne denominó a la metformina “Glucophage”, “comedor de Glucosa”. El trabajo de Sterne, para el control de la glucemia en pacientes diabéticos, ha sido un milagro para millones de personas con este padecimiento tan común.

La metformina tiene las ventajas clínicas de no provocar hipoglucemia y no generar aumento de peso, efectos indeseables de casi todos los otros hipoglucemiantes y de la insulina.

Mecanismo de acción.

Dados su uso corriente y otros potenciales, se podría pensar que su mecanismo de acción es bien comprendido, como es el caso de muchos fármacos. Sorprendentemente, y pese a los numerosos estudios que ha merecido y continúan realizándose, su mecanismo exacto de acción sigue siendo discutido. (8.11.12)

La metformina es un antihiperglucemiante que disminuye los niveles de glucemia basal y postprandial. Este efecto se logra principalmente mediante el control del exceso de producción hepática de glucosa, al reducir la gluconeogénesis. Además aumenta la captación celular de glucosa, aumenta la transducción de señales de la insulina, disminuye la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos.

(La acción de la metformina ocurre principalmente a nivel de los hepatocitos, donde se concentra en las mitocondrias inhibiendo el complejo I de la cadena respiratoria, suprimiendo la producción de ATP. Existe consenso en que los blancos moleculares de la metformina incluyen el complejo I de la cadena de transporte mitocondrial, la kinasa adenosina monofosfato activada (AMPK) y el complejo 1 de mTORC. Además inhibe la G3PDH mitocondrial (glicerol-3 fosfato dehidrogenasa), Foretz M. et al., 2014). (10)

Se describen varios mecanismos que se agregan a los ya mencionados. (10) El resultado final es la normalización de la glucemia y la prevención de las complicaciones de la diabetes.

Contraindicaciones.

La metformina está contraindicada en personas con cualquier condición que pudiera aumentar el riesgo de acidosis láctica. Trastornos renales, con niveles de creatinina de más de 1,5 mg/dl, en hombres y 1,4 mg/dl en mujeres.Enfermedad pulmonar y enfermedad hepática severas.

La metformina es el único medicamento antidiabético oral, que no se asocia con daño en personas con insuficiencia cardíaca.

La limitación de su uso, sugerida en mayores de 75 años, se fundamenta en el previo examen de la función renal, que se espera tenga una tasa de filtrado glomerular mayor de 60 ml/min.

Se recomienda que la metformina sea suspendida temporalmente antes de cualquier estudio radiográfico con contraste yodado, (como en el caso de la TAC, o la angiografía).

El contraste afectará de manera temporal la función renal, pudiendo causar acidosis láctica por retención de metformina. La metformina se reanuda después de dos días, suponiendo que la función renal sea normal.

La metformina no está contraindicada durante la lactancia ni en el embarazo.

Algunos medicamentos interactúan con la metformina, entre ellos cimetidina, ranitidina, omeprazol y pantoprazol. Los antibióticos trimetoprima, cefalexina y rifampicina. El atenolol y el metoprolol. Los medios de contraste radiológico a base de iodo. También otros medicamentos menos comunes.

Jean Sterne, (1909–1997), y el Hôpital Laennec en París, donde inició los estudios de metformina.

Metformina hoy.

Hoy, la metformina, que puede controlar los niveles de azúcar y carece de efectos negativos serios, es la droga de primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo II, o del adulto.

Se admite que la diabetes y la prediabetes afectan casi al 50% de la población en la mayoría de los países, de la mano de la obesidad y el sobrepeso. En 2014 en Estados Unidos se despacharon 77 millones de recetas de metformina.

Una publicación de la Asociación Americana de Diabetes, estima el costo de la diabetes, en Estados Unidos, en 2012, en 245 mil millones de dólares, incluyendo 176 mil millones en atención médica y 69 mil millones en reducción de la productividad de estas personas. (9).

Metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

La metformina disminuye el azúcar en la sangre, (la glucemia), reduciendo la producción de glucosa por el hígado. Suprime un proceso que se denomina gluconeogénesis. Disminuye la absorción de glucosa por el intestino y mejora la utilización de la glucosa por los tejidos, el músculo y las células adiposas. (10.12)

Protección que la metformina otorga a los diabéticos.

En el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (The United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS), se reclutaron 5102 pacientes con diabetes tipo II recién diagnosticada. En 23 centros ingleses, entre 1977 y 1991.

Los pacientes fueron seguidos durante 10 años, para determinar, primero, si el uso intensivo de medicación para normalizar los niveles de glucemia, tendría beneficios a largo plazo, en cuanto a complicaciones de la diabetes y mortalidad. Y en segundo lugar, si en el diabético hipertenso, el control estricto de la tensión arterial mejoraba la evolución.

Se demostró una significativa reducción de las complicaciones de la diabetes y de la hipertensión con el tratamiento intensivo, con todas las drogas utilizadas, con ventajas para el uso de metformina. (13.14).

Los pacientes que recibieron metformina mostraron una reducción importante de infarto de miocardio y de enfermedad cardiovascular. Disminuyeron los accidentes cerebrovasculares y la mortalidad.

La comparación se hizo con el grupo de pacientes que recibieron insulina o sulfonilureas (14). Los mecanismos involucrados no pueden atribuirse totalmente a su efecto hipoglucemiante, porque el control glucémico fue semejante en todos los grupos.

En los pacientes tratados con metformina, a 10 años de seguimiento, con control intensivo de la glucemia, pudo observarse una disminución de:

Cualquier evento relacionado con diabetes tipo 2., - 21% (p=0.01)

Infarto de miocardio. - 33%, (p=0.005)

Muerte por cualquier causa, - 27% (p=0.01)

El efecto reductor o neutro de la metformina en el peso, es un aspecto importante del perfil terapéutico global de este fármaco. (15) Es así para todos los pacientes con diabetes, porque, a diferencia de las sulfonilureas, insulina y glitazonas, la metformina no incrementa el peso corporal.

Estos efectos cardioprotectores adicionales, podrían relacionarse con las acciones de la metformina en el metabolismo de los lípidos. Se ha comprobado que puede disminuir 10 a 20% las concentraciones de triglicéridos por acción en la síntesis hepática de lipoproteínas VLDL. Reduce entre un 5 a 10% el colesterol total. (12)

La metformina disminuye el inhibidor 1 del activador del plasminógeno, el factor de Von-Willebrand, así como la agregabilidad plaquetaria.

Es beneficioso inhibir estos factores que favorecen las trombosis. Incrementa la fibrinólisis y la vasodilatación del endotelio vascular, mejorando la circulación. (16.18)

Efectos sobre la mortalidad.

En un estudio, publicado en el 2014, se comparó personas diabéticas tratadas con metformina, otras tratadas con los antidiabéticos llamados sulfonilureas; y grupos de personas de similares características no diabéticas.

Las tratadas con sulfonilureas tuvieron una sobrevida marcadamente reducida. A su vez, los diabéticos tratados con metformina vivieron más que sus controles no diabéticos. Estos hallazgos reafirman que la metformina es una terapia esencial en diabetes, e implica que podría beneficiar a los no diabéticos. (17).

Metformina, diabetes y cáncer.

El cáncer es más frecuente y tiene mayor mortalidad en los pacientes diabéticos. La metformina tiene efectos preventivos y terapéuticos en el cáncer, y puede proteger al diabético. (18.20) La incidencia de cáncer es menor en diabéticos tratados con metformina. (19)

Aplicaciones clínicas de la metformina.

La indicación principal es la Diabetes Mellitus tipo II. En la actualidad es infrecuente que un paciente diabético del tipo II, no reciba metformina. Es de buena práctica que el médico la indique.

Se utiliza para la prevención de la diabetes, en la prediabetes. En la acumulación de grasa en el hígado, esteatosis hepática.

Puede indicarse para tratar la diabetes del embarazo. Se utiliza en el síndrome de ovario poliquístico. Ha demostrado utilidad en la lipodistrofia asociada al VIH.

Hay evidencia de que la metformina actúa en la prevención y el tratamiento del cáncer. (18.19. 20)

Se considera que genera un efecto antienvejecimiento y podría prolongar la vida saludable. (21)

En otros dos posts me refiero a estas posibilidades de metformina: Metformina y cáncer, Metformina y envejecimiento.

Galega officinalis

Metformina y cáncer.

La evaluación de la metformina, como agente anticáncer, se encuentra en una etapa avanzada. Dado el conocimiento que se tiene de su uso en diabetes a lo largo de 60 años. Reflejando la rápida acumulación de evidencia preclínica, clínica y epidemiológica, de sus efectos contra el cáncer.

Los mecanismos exactos de su acción anticáncer no están plenamente definidos. Lo que se sabe parece indicar una acción dual, una directa sobre el tumor y otra indirecta sobre el huésped, reduciendo los niveles de insulina y la glucemia. La insulina favorece el crecimiento del tumor y la mayoría de los tumores necesitan glucosa para proliferar. El proceso  que lleva a la inhibición del componente celular  mTOR, (LKB1/AMPK/mTOR)  parece ser muy significativo. (41)

Estudios in vitro e in vivo en animales, han demostrado que la metformina inhibe el crecimiento de líneas de células derivadas de cánceres de mama, endometrio, pulmón, hígado, estómago, tiroides  y linfomas (1.2.17). Impide el crecimiento de las células tumorales y promueve su autodestrucción. (2.3.4).

Numerosos ensayos clínicos, están en curso para confirmar el potencial anticáncer de la metformina.

Asociada a la quimioterapia  y a la radioterapia, aumenta la efectividad de las mismas y reduce los efectos  secundarios de estas intervenciones. Es importante señalar que, no es una cura para el cáncer. Su papel exacto en el tratamiento del cáncer está en desarrollo.

Metformina. Aquí con el nombre original que le puso Jean Sterne, el propulsor de su uso en Francia y en Europa.

Metformina. Su papel en el cáncer.

Sesenta años después de que se la comenzara a utilizar en el tratamiento de la diabetes, asistimos a un renacimiento del potencial anticáncer de la metformina. Y digo renacimiento, porque esta característica de la metformina, fue señalada en 1970, por el investigador ruso Vladimir Dilman.

Dilman y sus colaboradores del N.N. Petrov Institute of Oncology (San Petersburgo, Rusia) iniciaron estudios en animales, observando efectos significativos de fenformina y buformina sobre los tumores. Posteriormente iniciaron tratamiento en pacientes con cáncer, agregando fenformina, (fenformina y buformina tienen acciones similares a la metformina), a su tratamiento con cirugía, radioterapia y o quimioterapia, según los casos.

Denominaron “rehabilitación metabólica”, a un protocolo para pacientes con cáncer de mama, colon y otros. Incluía consejos sobre alimentación, estilo de vida y el agregado de fenformina. Este tratamiento mejoró la sobrevida y redujo la recidiva de los tumores. (5.7).

Prof. Dr. Vladimir Dilman (1925-19949)

Cáncer y diabetes del adulto.

En el año 1934, Marble, señaló por primera vez la relación entre diabetes y cáncer (6). En los últimos 20 años un número creciente de estudios han demostrado que el cáncer es más frecuente en los diabéticos. Asimismo que los pacientes diabéticos responden menos a la quimioterapia y tienen riesgo aumentado de mortalidad (8. 9.10).

Se ha demostrado que niveles altos de insulina circulante como ocurre en pacientes con diabetes tipo 2, se asociancon mala evolución del cáncer, recurrencia y muerte.

También que niveles altos de insulina, aun dentro del rango de la normalidad, los cercanos al máximo normal, se asocian con mala evolución. (11). Los niveles altos de insulina, o péptido C, que mide indirectamente la producción de insulina, se asocian con la reaparición y la muerte, en el cáncer de mama y el de próstata.

Goodwin et al. 2002, demostraron que, en mujeres con niveles altos de insulina, y cáncer de mama, se duplica el riesgo de metástasis y se triplica la mortalidad. (11).

Agregando Metformina.

Un estudio realizado en Escocia, fue el primero en señalar que la metformina reduce el riesgo de cáncer, en la diabetes tipo 2. (12).

Estudios epidemiológicos muestran que, la incidencia de tumores y la mortalidad, se reducen en los pacientes diabéticos tratados con metformina, si se los compara con los que son tratados con otras drogas, o con insulina. (14.15)

Se han reportado efectos antitumorales en cáncer de mama (15), colorrectales, hígado y páncreas. (16). Landman et al., 2010, demostraron que la metformina se asocia con una disminución de la mortalidad por cáncer y que el efecto es dosis dependiente. (18).

Gandini, et al., 2014, concluyen que la metformina reduce la incidencia de cáncer en un 31% y la mortalidad en un 34%, en pacientes diabéticos. (13).

Otra publicación indica que la metformina tiene beneficios como agente adyuvante, en el tratamiento del cáncer colorrectal y prostático, en particular en pacientes tratados con radioterapia. (14)

Un estudio prospectivo que incluyó más de 800.000 personas, demostró que la metformina reduce la incidencia de diversos cánceres del aparato digestivo, en diabéticos tratados con esta droga. Se observó este resultado para cáncer colorrectal, pancreático y hepático. (16)

Por lo tanto, los pacientes que reciben metformina para tratar la diabetes tipo 2, tienen un riesgo menor de cáncer y menor mortalidad. Este hallazgo emerge consistentemente, de estudios de observación y randomizados.

Mecanismos de acción de la metformina.

Se proponen diversos mecanismos para explicar este efecto de la metformina. Incluyen la reducción de la insulinemia y la glucemia, la activación de la apoptosis de las células neoplásicas, y la activación del camino metabólico, LKB1/AMPK/mTOR. (37)

Este último mecanismo implica la inhibición del “objetivo mamífero de la Rapamicina (mTORC1)” (mammalian target of rapamycin).

La activación de la AMPK constituye una vía de inhibición de mTORC1. Normalmente, mTOR es un controlador central del metabolismo y de las señales de crecimiento celular. Despliega una cascada de señalización que induce anabolismo, síntesis proteica, crecimiento, supervivencia, proliferación celular e inhibición de la autofagia. (37.41)

La metformina bloquea dicha actividad y provoca que mTOR no responda a las señales provenientes de los factores de crecimiento y de los nutrientes. Esto tiene un efecto en la reducción del tumor y de su vasculatura, así como en la prevención de la malignización. (17.18. 41)

La metformina, mediante la activación de la AMPK, promueve todas las acciones anticancerígenas de esta, y revierte los mecanismos que la célula cancerosa implementa para bloquear la actividad AMPK. (37) También se ha evidenciado que inhibe la actividad mTOR por vías independientes del AMPK, mediante la disminución de IGF-1, (Insulin growth factor 1), del receptor de la insulina y de la AKT.

AKT1 está implicada como principal factor de muchos tipos de cáncer. Por esta vía la biguanida también reduce la insulina y el IGF-1, y refuerza el efecto antitumoral. (37)

Metformina en el tratamiento del cáncer en personas no diabéticas.

Efectos en cáncer de mama.

Hadad et al., 2011, realizaron un estudio randomizado, examinando los efectos de metformina preoperatoria, enpacientes con cáncer de mama sometidas a cirugía.

Se les administraron dos dosis diarias de metformina de 1000 mg. durante 15 días antes de la cirugía. Al comparar con la biopsia previa, el examen del tejido tumoral extirpado, mostró al microscopio, una reducción de la presencia de Ki-67, (marcador de proliferación de células malignas), y un cambio en la expresión de genes vinculados al tumor. (22)

En otro de estos estudios, 47 mujeres con cáncer de mama recibieron metformina previamente a la cirugía, se observó una significativa reducción de la presencia de Ki-67 así como reducida expresión de p53, BRCA1 y factor de necrosis tumoral, signos de menor malignidad futura probable. (23)

Sadighi et al., 2016, randomizaron pacientes no diabéticas para recibir metformina o placebo antes de la cirugía, el resultado fue similar, reducción de Ki-67 y efecto antiproliferativo de metformina (24). Alimova I. et al., 2009, hacen una extensa evaluación in vitro, de metformina y diversas líneas celulares de cáncer de mama, demostrando la efectividad de esta droga al impedir el crecimiento de estas células. (40)

Wahdan-Al Aswad et al., 2018, observan efectos significativos de metformina en cáncer de mama triple negativo,en un estudio in vitro.

Los autores concluyen “La metformina tiene efectos sobre múltiples aspectos del metabolismo, asociados con el cáncer de mama, y más específicamente con el cáncer de mama triple negativo. En esta publicación demostramos que la metformina reduce la expresión de los transportadores claves de glucosa, en el cáncer triple negativo.” (20)

Células madre tumorales.

Se ha demostrado que la metformina destruye selectivamente las células madre tumorales, en cáncer de mama.(26). Aun con los mejores tratamientos para el tumor primario, el cáncer puede reaparecer después de tiempo. En esos casos algunas células malignas permanecen inactivas, evadiendo los tratamientos.

Hoy se sabe que esta población de células madre tumorales, que permanecen quiescentes, pueden activarse con el tiempo. La mayoría de las drogas son inefectivas contra estas células. La metformina y especialmente la fenformina, inhiben la proliferación de estas células, in vitro e in vivo. (26.36 40)

Otros tumores.

Pacientes no diabéticos, con lesiones pre malignas de colon, evaluadas por colonoscopia, tratados con metformina,revirtieron las lesiones. Con solo 250 mg. de metformina por día, durante un mes.

Es una dosis baja, pero la metformina se concentra en el intestino. (Paleari L. et al., Gastroenterology 2018; 154:1543–1554). Ver además. (25).

El tratamiento con metformina, previo a la cirugía radical de cáncer de próstata, tuvo efectos prometedores metabólicos y en cuanto a la proliferación celular y en los marcadores tumorales. (34)

Se ha publicado que puede “sensibilizar” el cáncer resistente al tratamiento. (35). La resistencia a múltiples drogas es un efecto predecible y terminal en el tratamiento del cáncer.

Se ha sugerido que la metformina en concentraciones bajas reduce la expresión de marcadores de resistencia y sensibiliza las células a la quimioterapia in vitro e in vivo.

Recientemente se han descrito mecanismos inmunomoduladores, que aumentan las defensas, por acción de la metformina (31.32).

Transición epitelio mesenquimal.

Es un proceso por el cual las células epiteliales pierden su polaridad y adhesión a otras células y desarrollan capacidad migratoria e invasiva, volviéndose células mesenquimales. (43) Esta transición interviene en la propagación del cáncer. La metformina podría impedir este cambio. (44. 45)

Metformina como adyuvante. Protección de efectos colaterales.

(Los fármacos adyuvantes son aquellos que complementan la acción del fármaco principal.)

Un aspecto de gran importancia, es la creciente evidencia de un aumento de la sensibilidad a la quimioterapia, en células malignas tratadas con metformina. Drogas como cisplatino, carboplatino, doxorubicina y paclitaxel, en experimentos con líneas celulares de cáncer de mama, endometrio y ovario, son más efectivas con el agregado de metformina.

Esto sugiere a la metformina, como sustancia adyuvante, junto con estas drogas, en el tratamiento del cáncer. (27.28)

Se sugiere además que protege de los efectos colaterales de la quimioterapia, como la ototoxicidad del cisplatino y la toxicidad cardiaca de la doxorrubicina. (29.30).

Derivados de la guanidina, origen de todos estos compuestos.Tomado de Front. Oncol.,13 March 2019.

Consideraciones finales.

La metformina exhibe actividad preventiva y terapéutica sobre el cáncer. La mayoría de los estudios se refieren a pacientes diabéticos, en ellos hay clara evidencia de su rol protector.

Estudios preclínicos en modelos animales e in-vitro son significativos. Merece una evaluación profunda de su potencial, como agente único o asociado a otras drogas. Su mecanismo de acción es conocido en varios aspectos.

Es probable que la pleiotropía de esta sustancia, augure nuevas sorpresas. No es una cura para el cáncer, pero juega un importante papel en su prevención y tratamiento.

El proceso celular que lleva a la inhibición del componente m-TOR, (LKB1/AMPK/mTOR) parece ser fundamental (41). Asimismo la disminución de la insulina y glucemia circulantes. Numerosos ensayos clínicos están en curso para confirmar el potencial de la metformina.

A pesar de la abundante literatura que ofrece datos valiosos, el tema de sus efectos anti-cáncer, sigue estando sujeto a controversia.

Por lo tanto, para concluir este apartado, voy a transcribir el resumen de una publicación de Vladimir Anisimov, del NN Petrov Institute of Oncology, en San Petersburgo, Rusia.

Es largo pero merece ser leído. Se llama “Metformin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short” (2015).

(La metformina para el cáncer y el envejecimiento: es tiempo de hacer corta esta larga historia.) (33). Como decimos aquí: “hagamosla corta”.

“Durante la última década hay una explosión de interés en el agente antidiabético metformina.

El análisis de los datos disponibles, demuestra que el efecto preventivo del cáncer de la metformina, junto con las otras biguanidas, fenformina y buformina, ha sido estudiado en relación a la incidencia de tumores en 17 órganos, 21 especies de ratones, 4 de ratas, y en una de hamsters. Animales con la misma genética, con genética diversa, transgénicos y mutantes.

Tumores espontáneos o inducidos por carcinógenos, (16 clases de carcinógenos). Inducidos por radiación, por virus o por modificación genética que predispone al cáncer. O por una dieta alta en grasas.

Usando protocolos de carcinogénesis de una o dos etapas. Cinco vías de administración de la metformina, vía oral, intraperitoneal, subcutánea, en el agua o en la dieta, en diversas dosis y formas de tratamiento. En la mayoría de los estudios, el 86%, el tratamiento con biguanidas inhibió la carcinogénesis. En el 14% de los casos no se observó el efecto inhibitorio. Se concluye que existe suficiente evidencia experimental del efecto anticarcinogénico de las biguanidas.” (38)

Anisimov termina su artículo con una referencia a un investigador del tema, Navdeep Chandel.

"En una entrevista le preguntan a Chandel: Debido al interés en los efectos anticáncer de la metformina ha habido varios ensayos clínicos, pero han sido no concluyentes, o tal vez deberíamos decir inconsistentes. No queda claro si realmente funciona. ¿Por qué..?.”

Chandel contesta: “Michael Pollak lo expresa así: el problema con la metformina es que es barata, ampliamente disponible, muy segura y cualquiera la puede utilizar”.(39)

Anisimov agrega: “es difícil decirlo mejor”

Galega Officinalis. Origen de la metformina.

Metformina y envejecimiento.

La metformina actúa sobre múltiples mecanismos relacionados con el envejecimiento. Produce modificaciones metabólicas, genéticas y epigenéticas favorables. Aumenta la protección antioxidante y disminuye la inflamación que acompaña el envejecimiento. Prolonga la vida saludable y la longevidad en varias especies animales.

A modo de resumen.

Para quienes no quieran leer tediosas explicaciones.

La metformina actúa sobre múltiples mecanismos relacionados con el envejecimiento. Produce modificaciones metabólicas, genéticas y epigenéticas favorables. Aumenta la protección antioxidante y disminuye la inflamación que acompaña el envejecimiento. Prolonga la vida saludable y la longevidad en varias especies animales.
Disminuye la incidencia de cáncer y enfermedad cardiovascular. Permitiría llegar a viejo con menos enfermedades. Es una droga segura con 60 años de experiencia en diabéticos sin efectos secundarios. Existen motivos importantes para considerarla útil para prevenir el envejecimiento. (27).

Acerca del envejecer.

Envejecemos, irremediablemente, por lo menos hasta ahora. Hemos logrado agregar años a la vida, pero no vida a los años. Envejecer es una preocupación personal. Pasa el tiempo, nos vemos viejos y también nos sentimos viejos. Hoy más que nunca, la juventud es “divino tesoro”. La expresión es decididamente antigua. Pero hoy, el mundo, al menos en Occidente, es de los jóvenes.
También es una preocupación social, en la medida en que la población del mundo, vieja, aumenta. Y esos viejos están enfermos. Las personas mayores de 65 años, tienen un promedio de 3 enfermedades crónicas. La vida se ha prolongado en todo el mundo, con diferencias, pero en general para llegar a una vejez de enfermedad y sufrimiento.
Entre el año 2015 y 2050, la proporción de población mayor de 60 años se doblará, del 12% al 22%. En el 2020 el número de mayores de 60 años será mayor que el de niños menores de 5 años. El paso de la tendencia a envejecer de la población, se está acelerando.
Todos los países, tienen el gran desafío de que sus sistemas sociales, de jubilación y de salud, estén en condiciones de hacer frente a este cambio poblacional. (1)

Prolongar la vida. El error de la diosa Eos.

Tithonus, en la mitología griega, era un mortal, hijo de Laomedonte, rey de Troya. Siendo de una belleza deslumbrante, conquistó el corazón de la diosa Eos. Aurora en la mitología latina. Esta le pidió a Zeus la inmortalidad para su amado, cosa que le fue concedida. Pero la diosa no pidió la juventud eterna. Tithonus fue envejeciendo, hasta que su estado fue miserable. Entonces Eos lo convirtió en un grillo. Cuando escuchamos al grillo, escuchamos a Tithonus, en su lamento, pidiendo morir. Queremos vivir más tiempo, pero saludables, extender la vida sin enfermedades, no queremos la suerte de Tithonus.

Francesco de Mura (1696-1782), Aurora y Tithonus.

Morir de viejo. Reconocimiento del envejecer como enfermedad.

En la literatura sobre envejecimiento se diferencian lifespan y healthspan. El “tiempo total de vida”, (lifespan) y el “tiempo de vida saludable”, (healthspan). El tiempo de vida saludable es el que interesa prolongar. Prolongar la juventud.
La muerte en la vejez, históricamente, se atribuyó siempre al ser viejo. Envejecer ha sido considerado algo natural e inevitable. Envejecer y morir sería el destino de todos los seres vivos.
Pero algunos investigadores, vienen cuestionando este convencimiento. David Sinclair, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard es uno de estos científicos. En su opinión “la vejez es simplemente una patología y puede tratarse con éxito, como todas las patologías.” El experto detalla: “Muchas de las enfermedades actuales más graves ocurren en función del envejecimiento. Por lo tanto, identificar los mecanismos moleculares y el tratamiento del envejecimiento, debería ser una prioridad urgente.”
“Si no abordamos la causa fundamental del envejecimiento, no podremos seguir desarrollando nuestro progreso lineal y ascendente hacia esperanzas de vida cada vez más largas". (Tomado de Technology Review) (33).
La clínica del anciano suele ser de múltiples padecimientos que disminuyen la capacidad funcional, física y cognitiva. Esto lleva a la pérdida de la independencia y finalmente a la hospitalización y la muerte. En sus últimos años las personas multiplican su gasto en salud. Volviéndose un problema económico creciente.
Lo que deberíamos enfrentar no son las enfermedades asociadas a la vejez. Sobre ellas se desarrollan variadas intervenciones, de altísimo costo, que prolongan la vida. A veces exitosas, a veces con un resultado impreciso. Deberíamos enfrentar el envejecimiento en sí mismo. Como señala un editorial de Lancet Diabetes Endocrinology, en 2018, un gran paso adelante lo dio la Organización Mundial de la Salud, ya que ha incluido al envejecimiento, en la última versión de la Clasificación Internacional de Enfermedades. (ICD-11).
Dice este editorial: “El progreso que significa poder clasificar, y por lo tanto tratar, el envejecimiento como enfermedad, fue hecho realidad recientemente, cuando la OMS implementó una extensión del código “enfermedades relacionadas con el envejecimiento” (XT9T). Definidas como ”aquellas causadas por procesos patológicos que llevan a la pérdida de las funciones en la vejez” en la última versión de la CIE-11.
Esto permitirá desarrollar intervenciones terapéuticas y preventivas del envejecimiento y las enfermedades que conlleva.” (2)

Enfermedades de la vejez.

Las células conforman los pilares fundamentales de los tejidos. Todas las células experimentan cambios a raíz del envejecimiento. Pierden su capacidad funcional y comienzan a comportarse de manera anormal. Pierden la capacidad de multiplicarse.
El tejido conectivo, base estructural del organismo, cambia, volviéndose inflexible. Esto hace a los órganos, vasos sanguíneos y vías respiratorias más rígidos. Y los huesos más débiles. Las membranas celulares se alteran, perdiendo su carácter fluido.
Células envejecidas que ya no se reproducen, “células senescentes”, atrapadas en los tejidos, producen sustancias que intervienen en enfermedades asociadas al envejecer: fibrosis pulmonar, diabetes, arterioesclerosis, artrosis y otras.
En la base de estos cambios, entre otros, está la oxidación, por los radicales libres del oxígeno, que se producen constantemente por el metabolismo normal. (En algún momento, la teoría de los radicales libres del oxígeno, formulada por Denham Harman, era la causa más aceptada del envejecimiento. Hoy se considera sólo un aspecto del envejecer).
Otra causa de daño es la glicación, o glicosilación no enzimática, que es la unión de la glucosa circulante, a las estructuras orgánicas.
La glucosa elevada en la sangre, es un importante factor de envejecimiento, al generar mayor cantidad de productos avanzados de glicosilación, que son esas estructuras glicosiladas. Los diabéticos padecen envejecimiento acelerado.
Oxidadas, glicadas, (o glicosiladas), pierden sus funciones. Cuanta más glucosa circula, más glicación. La glicación más nombrada es la de la Hemoglobina Glicosilada, que se mide en la sangre, y los diabéticos conocen, porque sus médicos controlan este valor con frecuencia.
Se describen muchos otros mecanismos relacionados con el deterioro progresivo del envejecimiento, que exceden el objetivo de este post.
Inexorablemente, con los años llega la aterosclerosis y con ella la enfermedad coronaria, cerebrovascular y de todas las arterias. La diabetes, la osteoporosis, el Alzheimer, el Parkinson y varias otras demencias.
La pérdida de masa muscular, que se denomina sarcopenia. La pérdida de reflejos, entre ellos los reflejos posturales, con su secuela de caídas y fracturas.
La pérdida creciente de capacidad inmune que nos hace vulnerables a infecciones severas, la gripe y la neumonía entre ellas. Llega el cáncer, ya que una de cada tres personas mayores de 80 años padecerá cáncer.
Curiosamente el oxígeno, que nos es indispensable, nos oxida y la glucosa que es el combustible habitual de nuestras células nos almibara. Ambos están entre las cosas que nos matan.
Envejecer, más o menos rápidamente, tiene fuerte componente genético. Se dice que, para vivir muchos años, conviene elegir padres longevos.
Los malos hábitos, la dieta inapropiada, el exceso de peso, la falta de ejercicio, el abuso de alcohol, el consumo de drogas, la falta de sueño reparador, el estrés de todos los días, contribuyen a hacernos envejecer más rápidamente.

"Der Jungbrunnen", la "Fuente de la Juventud", por Lucas Cranach, "El Viejo" (1472-1553)

En San Agustín de la Florida, un parque nacional en Estados Unidos, la principal atracción turística es la llamada Fuente de la Juventud. (Fountain of Youth National Archeological Park).
Conforme a la leyenda, quien beba de sus aguas disfrutará de una vigorosa longevidad o incluso de una juventud sempiterna.
La presencia de este sitio en San Agustín, se asocia con Juan Ponce de León, el explorador y conquistador español, de cuya llegada a la Florida se cumplen este año cinco siglos. Ponce de Leon, se dice, buscaba esa fuente.
Las investigaciones sobre envejecimiento son numerosas en la actualidad. Se evalúan sustancias que podrían ser útiles para prolongar la vida saludable.
Sabemos que, el recurso con mayor evidencia, es la restricción calórica permanente, o el ayuno intermitente. Para evitar el error de Eos.
En este post hablamos sobre metformina, droga de uso común, segura, barata y aparentemente útil para retardar el envejecimiento.

La metformina al rescate.

Metformina.

Metformina en modelos animales.

Caenorhabditis Elegans es un organismo modelo utilizado para estudios, entre otros, de longevidad. En experimentos con este invertebrado, (es un gusanito), se han identificado muchos genes y procedimientos que extienden la longevidad (3).
El efecto de metformina, alargando la vida de este organismo, se reportó en 2010. Metformina alargó la vida del Caenorhabditis y el tiempo en que se mantiene activo, lo que supone que está saludable. (4).
En ratones.
Estudios realizados en diversos países demostraron que la metformina extiende la vida de varias especies de ratones. (6).

Martin Montalvo et al. (2013), en el resumen de su publicación en Nature Communications, expresan:
“En este trabajo demostramos que el tratamiento prolongado con metformina (0.1%) extiende el tiempo de vida sin enfermedad y el tiempo total de vida en ratones machos.
El tratamiento con metformina se asimila a los beneficios de la restricción calórica, tales como mayor actividad física, mejor sensibilidad a la insulina, reducción del colesterol y LDL, sin disminuir el consumo de alimentos.
A nivel molecular la metformina aumenta AMPK, la protección antioxidante y reduce los parámetros de inflamación. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de utilizar metformina para promover la salud y retardar el envejecimiento”. (5)
El efecto de metformina en el tiempo de vida en roedores es variable. Los parámetros relacionados con la salud mejoran, en todas las especies estudiadas, pero el tiempo de vida aumenta en algunas variedades, y en otras permanece sin cambios. (8)
No extiende la vida de las ratas, ni de otro modelo de investigación, que es la mosca de la fruta, Drosophila Melanogaster. La causa de estas diferencias en distintos modelos permanece en el misterio.

Efectos generales de metformina.

Disminuye la insulina circulante y promueve una glucemia normal. Disminuir glucemia e insulinemia es muy importante. Menos insulina, menos obesidad y crecimiento de tumores.
La insulina no solo posee efectos hipoglucemiantes, además es considerada un mitógeno, es decir un factor de crecimiento, que puede favorecer la aparición del cáncer.
La insulina engorda. Es una hormona de almacenamiento.
Menos azúcar circulante menos glicación. Y menos caramelos para alguna célula desviada que quiera crecer sin control, el cáncer adora el azúcar.
Metformina reduce la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que posee efectos inductores de la carcinogénesis. Insulina e IGF-1 son fundamentales para crecer en la niñez y la juventud. En la madurez favorecen el envejecimiento. (6)
Además inhibe mTOR, que controla varias funciones celulares, incluso la multiplicación y la supervivencia de las células normales y malignas. El “objetivo de Rapamicina en células de mamífero”, o mTOR por sus siglas en inglés, (mammalian Target of Rapamycin), ha sido relacionado con el envejecimiento, y su inhibición con el retardo del envejecimiento. (Blagosklonny M.V., 2017) (7)
La metformina reduce la producción de radicales libres del oxígeno, reduce el daño al DNA. Reduce la inflamación crónica asociada al envejecimiento.
Aumenta la efectividad de la limpieza celular, la autofagia. Contribuye a disminuir la presencia de las células senescentes, que como ya dijimos, son células envejecidas, en una especie de hibernación, que se resisten a morir y producen toxinas. (Barzilai et al., 2016). Dulces, para glicosilarnos y envejecer.

Estudios humanos.

Mortalidad en pacientes diabéticos.

(Bannister et al.(2014), fueron los primeros en comparar pacientes tratados con metformina por su diabetes y controles no diabéticos, encontrando que los diabéticos tratados, viven más tiempo que personas no diabéticas.
Jared Campbell et al. (2017), refieren: “Un metaanálisis de 4 estudios que compararon pacientes diabéticos tratados con metformina con controles no diabéticos o con la población general (Bannister et al., 2014; Bérard et al., 2011; Bo et al., 2012; Claessen et al., 2016), encuentra que los diabéticos tratados con metformina tienen menor mortalidad, comparados con quienes no reciben metformina”. (13)
Es decir, ser diabético y tomar metformina conviene más que no serlo. (12)

Efectos sobre el aparato cardiovascular.

Existe mucha literatura sobre los efectos cardioprotectores de la metformina. Posiblemente atribuibles a sus efectos pleiotrópicos sobre los vasos, incluyendo las células endoteliales, las musculares de la pared arterial y sobre los lípidos y la inflamación. (14.15.17.18 .19)
La metformina normaliza la relación neutrófilo-linfocitos, (neutrófilos elevados es malo). Que es predictora de mortalidad por todas las causas, y de eventos cardiovasculares.
Bloquea la citoquina CCL11 asociada al envejecimiento, también NFkB. Es posible que estos efectos sean el sustrato de sus efectos cardioprotectores. (19)

El “United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).

El estudio UKPDS, en pacientes con diabetes tipo 2, comparando metformina con otros tratamientos, mostró una reducción del 20% en enfermedad cardiovascular, y 42% en muerte por todas las causas. (10)
El seguimiento a 10 años de UKPDS, reportó una reducción continuada del riesgo de infarto de miocardio del 33%, en los pacientes que recibieron metformina, (11).

El “Diabetes Prevention Program” (DPP).

El Diabetes Prevention Program, fue un estudio en adultos de Estados Unidos, con riesgo de desarrollar diabetes por obesidad y disminuida tolerancia a la glucosa.
Algo más de 3000 sujetos fueron randomizados a placebo o metformina, o consejos para mejorar el estilo de vida. La metformina redujo la aparición de diabetes en un 31% incluyendo a las personas de 60 años o más al comenzar el estudio. (16)
Además mejoró los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, aterosclerosis subclínica, y calcificación de las arterias coronarias. (17).

Otros estudios cardiovasculares.

Metformina mejora la función endotelial, es decir mejora la pared de las arterias, en pacientes no diabéticos. (22)
Un estudio en mujeres no diabéticas con enfermedad coronaria, demostró mejoría de la función vascular y los resultados de las pruebas de tolerancia al ejercicio, mejorando el electrocardiograma. (23).
El tratamiento con metformina se asocia con mejor evolución después del infarto de miocardio en diabéticos.
En estudios experimentales en animales la metformina preserva la función ventricular izquierda. El tratamiento con metformina aumenta la resistencia a la isquemia por mecanismos alternativos al control de la glucemia. (22)
Contradictoriamente en el estudio GIPSI, en pacientes no diabéticos infartados, el agregado de metformina no tuvo relevancia. (20)
En el estudio CAMERA, en obesos no diabéticos mayores de 60 años, no se observó retardo en el progreso de la aterosclerosis carotídea después de 18 meses de estatinas y metformina (21), estudio difícil de interpretar.
La hipertrofia ventricular izquierda, (agrandamiento del lado izquierdo del corazón), es un predictor de mortalidad y tiene alta prevalencia en pacientes con enfermedad coronaria. La regresión de la hipertrofia ventricular izquierda reduce la incidencia de eventos cardiovasculares severos.
En un estudio randomizado se trató con metformina a pacientes con enfermedad coronaria e hipertrofia ventricular izquierda, no diabéticos. (The MET- REMODEL trial, 2019). (24)
El hallazgo principal del estudio es que una dosis de 2000 mg de metformina por día, redujo significativamente la hipertrofia ventricular izquierda. Se redujo también la obesidad, la presión sistólica y el estrés oxidativo. Concluyen que “los beneficios cardiovasculares de la metformina han sido ampliamente sustentados.” (24).
La mayoría de los estudios de observación, apoyan la idea de que la metformina es beneficiosa para prevenir o evitar el progreso de la enfermedad cardiovascular, sin que pueda descartarse la presencia de sesgos o factores no considerados. (19.20.22)
Una publicación, con número reducido de participantes, observa que la metformina podría reducir el beneficio del ejercicio físico. Dicen los autores “cuando se agrega metformina al entrenamiento, disminuye el efecto del mismo sobre la actividad mitocondrial en el músculo y se atenúa la ganancia en capacidad aeróbica”. (34) De confirmarse sería una mala noticia con respecto a metformina.

Metformina y el cáncer.

(Este tema está tratado más ampliamente en mi post “Metformina y Cáncer”)

Hay evidencia in vitro e in vivo del papel de la metformina en la reducción de la aparición y el crecimiento de los tumores. (5.8.9.25)
Muchos estudios epidemiológicos han sugerido que la metformina reduce la incidencia de cáncer en los diabéticos. El estudio de (Gandini et al., 2014), que revisa ampliamente los trabajos concernientes, concluye que la metformina reduce la incidencia de cáncer en diabéticos en un 31% y la mortalidad en un 34%. (23)
También numerosos datos sobre su beneficio en no diabéticos, como preventivo y como adyuvante en asociación con otras drogas. (24. 25)
El tema de metformina y cáncer está sujeto a controversia y no termina de decidirse. Por lo tanto para concluir este apartado voy a transcribir parte del resumen de una publicación de Vladimir Anisimov, del NN Petrov Institute of Oncology, en San Petersburgo, Rusia.
Se llama “Metformin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short” (25) (el resumen completo en el post de metformina y cáncer) concluye:
“En la mayoría de los estudios en animales, el 86%, el tratamiento con biguanidas (metformina o fenformina) inhibió la carcinogénesis. En el 14% de los casos no se observó el efecto inhibitorio. Se concluye que existe suficiente evidencia experimental del efecto anticarcinogénico de las biguanidas.” (26)
Anisimov termina su artículo con una referencia a un investigador del tema, Navdeep Chandel.
En una entrevista le preguntan a Chandel: “Debido al interés en los efectos anticáncer de la metformina ha habido varios ensayos clínicos, pero han sido no concluyentes o tal vez deberíamos decir inconsistentes. No queda claro si realmente funciona. ¿Por qué..?.”
Chandel contesta: “Michael Pollak lo expresa así: el problema con la metformina es que es barata, ampliamente disponible, muy segura y cualquiera la puede utilizar”. (27)
Anisimov agrega “es difícil decirlo mejor”.

Otros mecanismos asociados.

La metformina modula la epigenética.

(La epigenética se refiere a mecanismos que regulan la expresión de los genes sin una modificación en la secuencia del ADN. Muchos factores influyen sobre la expresión de los genes, favorables y desfavorables, entre ellos la dieta y el estrés. Estos cambios se heredan, nuestra vida saludable hará que nuestros hijos sean más saludables).
Un estudio ha traído evidencias de que SIRT1, una deacetilasa de histonas, dependiente de NAD, es un blanco directo de metformina. (30)
SIRT1 regula el crecimiento, la respuesta al estrés celular y modula el envejecimiento. Es probable que la metformina aumente la longevidad activando SIRT1. (Este sería un cambio epigenético). Hay una posibilidad, de que los efectos favorables para la salud involucren modificaciones del epigenoma. (31)
Nuestros hábitos modulan la expresión de los genes.

Metformina y la microbiota.

Las comunidades microbianas que habitan en la piel y las cavidades de nuestro cuerpo, la microbiota, y sus genes asociados, el microbioma, constituyen una interfase entre el medio ambiente y nuestras células. La composición de la microbiota juega un papel significativo en la salud y la enfermedad. Metformina induce cambios favorables en la composición microbiana intestinal. (32.33)

Metformina y el cerebro.

En pacientes diabéticos tratados con metformina, se observa menor incidencia de deterioro cognitivo, en comparación con los tratados con otras drogas.
En un estudio realizado en Singapur, el uso de metformina se asoció con mejor evolución cognitiva, reduciendo el riesgo de deterioro en un 51%. El mayor beneficio se observa con el uso prolongado de metformina. (9)
La metformina parece ejercer un efecto protector en varios trastornos neurodegenerativos incluyendo la enfermedad de Parkinson. En esta enfermedad, en modelos animales, inhibe la fosforilación y agregación de alfa-sinucleína, disminuye el estrés oxidativo, previene la disfunción mitocondrial y modula la autofagia. Podría ser un nuevo agente terapéutico para esta enfermedad. (36)

Estudios clínicos con metformina y envejecimiento.

El estudio MILES (Metformin in Longevity Study).

Este estudio se inició en 2014 para determinar si metformina, en dosis de 1700 mg por día, podría restaurar una expresión genética asociada a la juventud, en personas mayores.
La publicación de los resultados, mostrando cambios genéticos en el músculo y el tejido adiposo, trajo evidencia directa de que la metformina modula la expresión de genes relacionados con el envejecimiento.
Se estudiaron pacientes no diabéticos de 70 años, a los que se administró metformina durante 6 semanas. Luego se biopsiaron músculo y tejido adiposo para evaluar la respuesta genética. Encontraron que 647 genes cambiaron su expresión.
En palabras de los autores:“este estudio provee de la primera evidencia de que en adultos mayores la metformina tiene efectos metabólicos y no metabólicos relacionados con el envejecimiento.
La metformina influencia genes que controlan el metabolismo, genes que controlan la formación de colágeno, genes mitocondriales en el tejido adiposo y genes reparadores del DNA en el músculo. Es decir que actúa sobre múltiples funciones relacionadas con el envejecimiento.” (28)

El estudio TAME (Targeting aging with metformin).

En este estudio se planea enrolar a 3000 personas, entre 65 y 79 años, en 14 centros en Estados Unidos. (9) Aprobado desde hace muchos años por la FDA, el comienzo de este estudio se ha venido postergando, por falta de financiamiento.
El objetivo primario es el tiempo que tarda en aparecer cualquier padecimiento asociado a envejecer, (enfermedad coronaria, ACV, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial de miembros inferiores, cáncer, diabetes, Alzheimer y otros trastornos cognitivos).
Los sujetos recibirán metformina 1500 mg. por día, durante 6 años. Se espera que el estudio pueda mostrar una reducción de la incidencia de las enfermedades, y del deterioro funcional que produce el envejecimiento en personas no diabéticas.
Esto implicaría un cambio de paradigma, abandonar el tratamiento de cada uno de estos padecimientos, y tratar el envejecimiento en sí mismo.
Se espera que facilite el desarrollo de nuevos enfoques farmacológicos para el envejecimiento. Si el proceso de envejecer, en un futuro, se logra atenuar o detener, visión optimista, las enfermedades asociadas no deberían aparecer.
El objetivo es prolongar la vida, y principalmente, el tiempo de vida saludable y útil. Morir viejo pero joven.

Conclusión.

La metformina actúa sobre múltiples mecanismos relacionados con el envejecimiento y produce modificaciones metabólicas, así como genéticas y epigenéticas favorables. Prolonga la vida saludable y la longevidad en varias especies animales.
Metformina reduce la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que posee efectos inductores de la carcinogénesis.
Además inhibe mTOR, que controla varias funciones celulares, incluso la multiplicación y la supervivencia de las células normales y malignas. El “objetivo de Rapamicina en células de mamífero”, o mTOR por sus siglas en inglés, (mammalian Target of Rapamycin), ha sido relacionado con el envejecimiento, y su inhibición con el retardo del envejecimiento. (Blagosklonny M.V., (2017). (7)|
La metformina reduce la producción de radicales libres del oxígeno, reduce el daño al DNA. Reduce la inflamación crónica asociada al envejecer. Aumenta la efectividad de la limpieza celular, la autofagia.
Contribuye a disminuir la presencia de las células senescentes, que son células envejecidas, en una especie de hibernación, que se resisten a morir y producen toxinas. (Barzilai et al. 2016) (9).
Disminuye la incidencia de cáncer y enfermedad cardiovascular. Protege el cerebro. Permitiría llegar a viejo con menos enfermedades. Es una droga segura con 60 años de experiencia en diabéticos sin efectos secundarios. Existen motivos importantes para considerarla útil para prevenir el envejecimiento. (27).
A pesar de la ausencia de estudios prospectivos, sobre el efecto de metformina en el envejecimiento en humanos; muchos investigadores de este campo, han comenzado a tomar metformina.
Lo mismo parece estar ocurriendo entre gente informada, no vinculada a la medicina o la investigación. Léase, entre otros lugares, Silicon Valley. (35)

Metformina y su vigencia. Nuevos datos, nuevas posibilidades. Una droga para no olvidar. Sus beneficios en los diabéticos tipo II, están acreditados y son muy importantes.
En el año 2020 escribí dos posteos sobre metformina, uno sobre Generalidades e Historia de la droga, el otro sobre Metformina y Cancer. En este posteo hago referencia a nuevos conocimientos, e intento referirme a su utilidad en personas no diabéticas.

Hay mucho de nuevo sobre metformina. En este post hago referencia a algunos aspectos que han llamado mi atención. Está muy lejos de ser exhaustivo.
Comencemos recordando algunas cosas.
En 1957 el medico francés Jean Sterne, introdujo en la clínica el uso de la metformina, para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II.
Su uso tenía el antecedente de otros compuestos similares, la buformina y la fenformina. Y, en tiempos antiguos, el uso de los cocimientos de Gallega Officinalis. De esta planta se extrajeron los primeros compuestos con acción antidiabética, conocidos como biguanidas.
La metformina, sintetizada en 1922, es la 1,1-dimetilbiguanida. (Werner y Bell)
En 1929 se observó que bajaba la glicemia en conejos. En 1949 se utilizó para el tratamiento de la influenza en Filipinas.
Cuando Jean Sterne describe su empleo, estaban en uso las otras biguanidas, buformina y fenformina, que son más potentes. Fenformina estuvo en el mercado en Estados Unidos hasta 1970. El alto riesgo de acidosis láctica que conlleva, motivó su retirada.
Actualmente millones de personas en el mundo son tratadas con metformina. Es un antidiabético seguro, que no produce hipoglucemia, y solo excepcionalmente, acidosis láctica.
El uso de metformina en diabetes es hoy indiscutible. El objetivo de este posteo es hacer referencia a los efectos pleiotrópicos de metformina, y el beneficio que podría otorgar a las personas que no son diabéticas.

Regulación de la glicemia.

El efecto de la metformina en la glicemia se ha atribuido durante mucho tiempo a su acción en el hígado.
Actualmente se considera que existen mecanismos extrahepáticos, entre ellos destaca su acción sobre el intestino, tanto sobre la pared intestinal como sobre el microbiota. Su acumulación en el intestino se calcula entre 30 y 300 veces mayor que en el plasma y otros tejidos. De ese modo el intestino pareciera ser un reservorio de metformina para el organismo.
Inhibe la absorción de glucosa en el intestino, demostrada acción en roedores y en pacientes con diabetes tipo II. Estos hallazgos han sido confirmados con estudios de imágenes con PET-CT.( Viollet B., 2023) (1)
Todo indica que el efecto sobre la glicemia se debe en gran parte a su capacidad para modular las proteínas involucradas en el trasporte de glucosa en el intestino.
Aumenta la liberación de GLP-1 (glucagón-like peptide-1) del intestino. De esa manera contribuye a disminuir los niveles de glucemia.
Las mitocondrias han sido consideradas el blanco de la acción de la metformina, por la inhibición de la cadena respiratoria, en forma leve y reversible. Recientemente se identificaron tres posibles sitios independientes de interacción de metformina a nivel del complejo respiratorio I (Bridges HR, Blaza JN, et al., 2023) (2)
Recientemente tambien se ha postulado la interacción de metformina con los lisosomas. (Ma T, Tian X, Zhang B, Li M, et al.,2023) (3)
Finalmente, se ha considerado que la metformina actúa principalmente a través de la activación del señalamiento LKB1-AMPK. Actualmente se considera que la activación de AMPK por metformina puede ocurrir por vías dependientes o independientes de AMP, en relación a la concentración de metformina, o la acción sobre mitocondrias o lisosomas. (Zhang CS, Li M, et al., 2016) (4)

Metformina y la Microbiota.

Como en otros aspectos de la fisiología, la relación entre metformina y microbiota, comienza a recibir gran atención.
Las alteraciones de la flora intestinal que denominamos disbiosis, se asocian con diversas patologías, como la diabetes tipo II, el cancer, la enfermedad cardiovascular, el metabolismo, la enfermedad inflamatoria intestinal, y otras.
Metformina induce cambios en la estructura y función del microbiota, llevando a una mejoría de la disbiosis. En personas diabéticas y personas sanas, la metformina modifica la composición de la misma. Genera un aumento de Escherichia sp, Lactobacilos y Akkermansia, y disminución de Intestinibacter sp.
Remodela la flora intestinal, aumenta la concentración de microorganismos productores de ácidos grasos de cadena corta. Así favorece la producción de butirato y propionato. Son aprovechados por el epitelio intestinal como substrato energético para mantener su integridad y función. Estos ácidos grasos tienen efectos beneficiosos sobre el metabolismo de diversas maneras, incluyendo la liberación de la incretina GLP-1y el péptido YY de las células entero endócrinas. Modulan la gluconeogénesis intestinal, mejorando el control de la glucemia.
La gluconeogénesis intestinal es una función recientemente descripta. El intestino contribuye con el 25% de la producción de glucosa durante el ayuno. Se postula que esta gluconeogénesis regula la homeostasis de energía, por un mecanismo neural que relaciona el sistema portal enterohepático, con el cerebro. La presencia de glucosa en la vena porta es registrada por las terminaciones nerviosas que rodean la vena. Esta señal influencia el control de la glucemia y otros parámetros metabólicos. Favoreciendo la saciedad.
La metformina aumenta la barrera mucosa protectora del intestino, al aumentar la presencia de Akkermansia Muciniphila y el número de células productoras de mucus. Además, promueve la expresión de la proteína de unión intercelular ocludina, reduciendo la traslocación de lipopolisacáridos, la inflamación del colon y la permeabilidad del intestino. (Foretz M, Guigas B, Viollet B., 2023) (1)
Disminuye las bacterias que favorecen la producción de trimetilamina. La metformina reduce los niveles circulantes de trimetilamina oxidada, un metabolito creado por la flora intestinal, actuando sobre la colina, un componente de la dieta normal. Esta sustancia se ha asociado con un incremento de la enfermedad cardiovascular en humanos. (Su C, Li X, Yang Y, et al., 2021) (5) (Kuka J, et al., 2020) (6)
Se ha observado que la metformina previene la declinación cognitiva asociada a disbiosis causada por obesidad y envejecimiento en ratones. (Ahmadi S, Razazan A, et al, 2020) (7)
Estos cambios en el microbiota contribuyen al efecto antitumoral de la metformina. Por vía oral en ratones, alimentados con dieta alta en grasas suprime la aparición de cáncer en estos animales. Trasplantes fecales de ratones, tratados con metformina, a otros no tratados, suprime el desarrollo de tumores en estos últimos. (Broadfield LA, Saigal A, et al., 2022) (8)
Otro aspecto de su acción sobre el aparato digestivo es la modulación del eje de las incretinas, aumentando la circulación de GLP-1 (glucagón like peptide-1) y reduciendo la actividad de la dipeptidil peptidasa-4. De ese modo ejerce otras acciones metabólicas beneficiosas. (Goglia, U., Hasballa, H, et al., 2024) (9)

El colon en un esquema. De Wikimedia Commons.

Metformina y el sistema inmunológico.

Muchas enfermedades se inician y progresan por mecanismos inmunológicos. Se admite que un estado de inflamación de bajo grado asociado a la disfunción metabólica genera aterosclerosis. Esto es particularmente importante en las personas con exceso de peso, resistencia a la insulina y o prediabetes.
La metformina tiene efectos antiinflamatorios a través de mecanismos dependientes e independientes de la activación de AMPK, (adenosín monofosfato kinasa, uno de sus efectos) y otros diversos demostrados en pacientes diabéticos y en modelos animales. (Kristófi R, Eriksson JW., 2021 (10)
Se han reportado otras propiedades inmunomoduladoras de la metformina. Podría ser útil en varias enfermedades autoinmunes. (Sun F, Wang HJ, Liu Z, et al 2020) (12)
Mejoraría la capacidad de respuesta a las infecciones. La metformina puede actuar en la tuberculosis, disminuyendo la progresión de la enfermedad y reduciendo la mortalidad. Se ha demostrado en humanos y modelos de laboratorio. Esto parece deberse a un aumento de la respuesta inmunológica del huésped hacia el bacilo. (Singhal A, Jie L, Kumar P., et al., 2014) (13)
Se han observado efectos prominentes en la diferenciación y activación de células CD4+ y CD+8T.
La combinación de metformina con drogas antivirales, antineoplásicas, inmunosupresoras, aumentaría el efecto beneficioso de las mismas, en estas enfermedades. (Nojima I, Wada J., 2023) (11) (Sun F, Wang HJ, et al., 2020) (12)

Metformina y cancer.

Estudios preclínicos diversos, han demostrado consistentemente los efectos antineoplásicos de la metformina.
En el 2015, Vladimir Anisimov, publica un artículo en Oncotarget, que resume los estudios de laboratorio con biguanidas y cancer, de este modo:

“Durante la última década hay una explosión de interés en el agente antidiabético metformina. El análisis de los datos disponibles, demuestra que el efecto preventivo del cancer de la metformina, junto con las otras biguanidas, fenformina y buformina, ha sido estudiado en relación a la incidencia de tumores en 17 órganos, 21 especies de ratones, 4 de ratas, y en una de hámsteres. Animales con la misma genética, con genética diversa, transgénicos y mutantes. Tumores espontáneos o inducidos por carcinógenos, (16 clases de carcinógenos). Inducidos por radiación, por virus o por modificación genética que predispone al cáncer. O por una dieta alta en grasas. Usando protocolos de carcinogénesis de una o dos etapas. Cinco vías de administración de la metformina, vía oral, intraperitoneal, subcutánea, en el agua o en la dieta, en diversas dosis y formas de tratamiento. En la mayoría de los estudios, el 86%, el tratamiento con biguanidas inhibió la carcinogénesis. En el 14% de los casos no se observó el efecto inhibitorio. Se concluye que existe suficiente evidencia experimental del efecto anti-carcinogénico de las biguanidas.”
(Anisimov VN., 2015) (14)

Estudios observacionales y epidemiológicos, han reportado menor incidencia y mortalidad por cancer, en pacientes diabéticos que tomaban metformina.
Lo referido por Anisimov, y lo observado en diabéticos apunta a un efecto preventivo, de metformina en el desarrollo de cancer.
Dos mecanismos se reconocen para explicar la acción anticancer de metformina. Un mecanismo directo es la reducción de la glicemia y de la hiperinsulinemia, que contribuyen al crecimiento de los tumores. (Gallagher EJ, LeRoith D. ,2020) (15)
Ejerce efectos disminuyendo la proliferación de las células tumorales, bloqueando la progresión del ciclo celular en las mismas.
Otro mecanismo, es la disminución de la actividad de las mitocondrias de las células malignas y por lo tanto la disponibilidad de precursores que necesitan para crecer. Reduce su producción de energía e induce su apoptosis.
Asimismo, inhibe mTOR, la proteína kinasa que controla el metabolismo, y que promueve tambien la tumorigénesis. La metformina asimismo puede actuar a través de la regulación de la respuesta inmune al cancer. (Skuli SJ, Alomari S., et al., 2022) (16)
Metformina tiene múltiples efectos beneficiosos en la inmunidad antitumoral. Efectos antiinflamatorios y anti hipóxicos, aumento de la actividad de las células T, y acciones sobre el microbiota.

PD-L1.

PD-L1 fue descubierta en la Clínica Mayo, como una molécula inmunoreguladora. En un principio se la denominó B7-H1 debido a su homología con las proteínas de la familia B7. Una vez que se averiguó que su molécula ligando era PD-1, fue rebautizada como PD-L1. Se observó que PD-L1 está expresada en un número significativo de células tumorales. Y que el bloqueo de la misma con anticuerpos monoclonales, reducía el crecimiento de las células cancerosas, en presencia de células del sistema inmunitario. Estas observaciones sugirieron que PD-L1 ayudaba a las células tumorales a evadir el sistema inmunitario, favoreciendo la progresión tumoral.
Wikipedia.

PD-L1 (programmed death ligand 1) es una molécula que regula negativamente la actividad de las células T, que deben atacar los tumores.
Está presente en numerosas formas de cancer. Niveles elevados de la misma indican mal pronóstico. Varios anticuerpos monoclonales han sido aprobados para restaurar la actividad de las células T, bloqueando PD-L1: ejemplos son: el nivolumab, el pembrolizumab, el atezolizumab. Recientemente se ha demostrado que la metformina puede intervenir favorablemente, por la vía de la activación de AMPK, generando una alteración de la estructura de PD-L1 y su degradación posterior. (Kim K, Yang WH, Jung YS, Cha JH., 2020) (17)

Pero, en la práctica.

Para gran desilusión de todos, estos resultados se han trasladado a beneficios, algunos modestos, otros inexistentes y muchos contradictorios, en los numerosos ensayos clínicos que se han realizado en pacientes con cancer.
Como siempre, las preguntas se centran en torno a las dosis utilizadas, el tipo de tumor tratado, el momento del empleo y tantas otras, buscando explicar estos resultados desalentadores.
Un ejemplo es el estudio de Pamela Goodwin y colaboradores, cuya conclusión es: “En pacientes con cancer de mama operable, de alto riesgo, la adición de metformina vs. placebo al tratamiento standard, no mejoró significativamente la sobrevida libre de enfermedad.” (Goodwin PJ, et al. 2022) (18)
A este estudio negativo podrían señalarse otros positivos. Muchos referidos en mi post sobre Metformina y Cancer.
Un análisis minucioso de metformina y cancer, con resultado beneficioso en varios tipos, puede leerse en (O'Connor L, Bailey-Whyte M, et al., 2024) (19)

Metformina y el Corazón.

Los beneficios cardiovasculares de la metformina están bien establecidos en los diabéticos. Su rol en las personas no diabéticas permanece en la duda.
Múltiples estudios en modelos animales, sugieren un rol decisivo de la metformina, como protección contra diversos padecimientos cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis, hipertensión, injuria miocárdica por isquemia, e insuficiencia cardíaca. (Li JZ, Li YR., 2023) (20)
Diversos estudios preclínicos, en las últimas décadas, han identificado mecanismos que generan efectos protectores de la metformina sobre las arterias. Incluyen la activación de AMPK, (adenosín monofosfato kinasa). La inhibición de respuestas inflamatorias en las células endoteliales y en los macrófagos, ambas involucradas en la aterogénesis. Y la atenuación del estrés oxidativo en los vasos. , 2023) (20) (Zhu H, Jia Z, Li YR, Danelisen I., 2023) (21)
La inflamación activa es un precursor de los cambios ateroscleróticos. La metformina exhibe propiedades antinflamatorias en modelos animales alimentados con una dieta aterogénica. Esto sugiere un posible efecto similar en humanos. (et al., 2022) (22)
Se ha postulado que la activación por metformina de Nrf2 (nuclear erythroid related factor 2) y KLF2 (Kruppel-like factor 2), factores que tienen efectos antiinflamatorios y antioxidantes podrían contribuir a proteger de la aterosclerosis. (, et al., 2024) (23)
La metformina disminuye la síntesis de AGE (Advanced Glycation End products), sustancias derivadas de la glucosa, circulante en el organismo, que dañan las estructuras celulares. Modifican las HDL (el colesterol “protector”) y las inutilizan para su función protectora.
Un estudio doble ciego con un numero pequeño de pacientes mujeres con angina, en comparación con placebo, demostró que la metformina reduce la isquemia miocárdica. En estas personas se observó una mejoría de la función endotelial. (Jadhav S, Ferrell W, et al., 2006) (24)
El efecto protector arterial de la metformina, en no diabéticos, fue investigado en un estudio multicéntrico prospectivo. El estudio CODYCE.
El objetivo del estudio fue determinar el efecto de metformina sobre la función endotelial y los marcadores de inflamación y estrés oxidativo en pacientes con estenosis coronaria y angina estable. Se observó que a los 6,12 y 18 meses el tratamiento se asoció con:
1) marcada reducción del riesgo relativo de eventos cardiacos mayores.

2) mejoría significativa de la función endotelial.

3) disminución significativa de marcadores de inflamación y estrés oxidativo, incluyendo la Proteína C reactiva, IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa y nitrotirosina.

Este estudio además demostró que la metformina suprime inflamación y estrés oxidativo en otros sistemas corporales. (Sardu C, Paolisso P, Sacra C, et al., 2019) (25)
Evidencia experimental señala un efecto sobre la función miocárdica de la metformina. Varios estudios señalan que se asocia con una reducción del tamaño de infarto de miocardio. Además, metformina tiene efectos antitrombóticos, lo cual podría explicar protección en eventos aterotrombóticos.
En estudios experimentales en ratas la metformina previene la insuficiencia cardíaca y mejora la función miocárdica. En pacientes diabéticos con arteriopatía coronaria e insuficiencia cardíaca la metformina mejora la sobrevida, independientemente del control de la glicemia. (Lexis CP, van der Horst IC. 2014) (26)
El MET-REMODEL Trial, estudió el efecto de la metformina en pacientes con enfermedad coronaria, no diabéticos. Se administró metformina, 2 grs. por día durante doce meses, o placebo. El objetivo era evaluar el efecto sobre la masa del ventrículo izquierdo, indexada por altura corporal, evaluada por resonancia magnética.
El tratamiento redujo significativamente el parámetro estudiado. Tambien la presión arterial, el peso corporal y el estrés oxidativo, sugiriendo un efecto cardioprotector de la metformina. (Mohan M, Al-Talabany S, McKinnie A., et al., 2019) (27)
Varios ensayos clínicos indican beneficio de metformina en la hipertensión pulmonar. (Bu Y, Peng M, Tang X, Xu X, et al., 2022) (22)
Un estudio de Ji Young Sun y colaboradores, publicado en Nature, en el 2024, sobre el efecto de metformina en los telómeros, concluye: “Metformina inhibe los fenotipos asociados con la aterosclerosis in vitro e in vivo. La metformina aumenta la función de los telomeros. …estos resultados sugieren que la estabilización de los telomeros por la metformina vía AMPK/p-PGC-1ª, podría ser una estrategia para desarrollos terapéuticos contra la aterosclerosis”. (Sung JY, Kim SG, Park SY, Kim JR, Choi HC., 2024) (45)
La metformina, a través de todos sus efectos pleiotrópicos debería contribuir a proteger el aparato cardiovascular. En modelos animales parece demostrado, en la población diabética tambien. No hay datos suficientes, sobre el papel que pueda cumplir en la inmensa población no diabética, que sufre el azote de la enfermedad aterosclerótica.

Lesión y bloqueo parcial de una arteria coronaria. Wikimedia.

Metformina y el cerebro.

Las enfermedades neurológicas son la segunda causa de muerte en el mundo. El tratamiento de las mismas no ha sido demasiado exitoso, en especial en las formas neurodegenerativas. Creciente evidencia pareciera ir consolidándose, acerca del papel de la metformina en estos padecimientos.
La metformina atraviesa la barrera hematoencefálica, y puede actuar sobre múltiples funciones cerebrales. Asi se postulan efectos de neuroproteccion, angiogénesis, regeneración neuronal y efectos antiinflamatorios.
La metformina actuaría sobre numerosas vías de señalamiento, que incluyen su efecto sobre AMPK, mTOR, lípidos, y sobre las mitocondrias. (Loan A, Syal C, Lui M, He L, Wang J., 2024) (28)
Alteraciones en el señalamiento por la vía mTOR, es característica de la diabetes tipo II. Se ha observado que se registra tambien en trastornos neurológicos, como el complejo esclerosis tuberosa, hamartomatosis, neurofibromatosis, el espectro autista, el síndrome de X frágil. Tambien en epilepsias, enfermedades de Parkinson y de Huntington. (Gantois I, Popic J, et al., 2019) (29)

La metformina inhibe la actividad de mTORC-1 por vías dependientes e independientes de AMPK. La metformina podría influenciar una variedad de enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas, que comparten alteraciones con la diabetes tipo II. (Rotermund C, Machetanz G, Fitzgerald JC. 2018) (30) (Demaré, S., Kothari, A., Calcutt, N. A., & Fernyhough, P. 2020) (31)

Según Sarah Demaré y colaboradores, la metformina tiene entre otros, estos efectos:

1) En modelos animales de Parkinson, mejora lo síntomas.
2) En epilepsia y Huntington, es neuroprotectora.
3) Puede prevenir la esclerosis múltiple en modelos de ratones.
4) Protege el cerebro en modelos de ACV.
5) Promueve la regeneración de nervios periféricos lesionados.
6) En modelos animales de dolor neuropático, previene la alodinia.
7) Aumentando el número de mitocondrias y estimulando la autofagia inhibe la agregación de proteínas tóxicas y aumenta la plasticidad dendrítica y axonal. (Demaré, S., Kothari, A., Calcutt, N. A., & Fernyhough, P. 2020) (31)

Dos estudios recientes apoyan el uso de metformina en la prevención de trastornos cognitivos en pacientes diabéticos y en la población general.
Xie Zheng, Min Xu, y un grupo de investigadores de China y del Reino Unido, incluyendo Oxford y Cambridge, concluyen: “El uso de metformina puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en la población general. La función mitocondrial y el gen NDUFA2 serían los mecanismos posibles en la protección contra la demencia.” (Zheng J, Xu M, Walker V, et al., 2020) (32)

La NADH-oxidorreductasa de ubiquinona, subunidad de 75 KDa mitocondrial, es una enzima codificada en el gen NDUFA2. Es la subunidad más grande del complejo 1, localizada en la parte interna de la membrana mitocondrial.
Wikipedia.

A su vez el estudio de Scott Zimmerman, Erin Ferguson, y colaboradores, evalúa la evolución de pacientes diabéticos tratados con metformina que suspenden este tratamiento por motivos diversos.
Concluye: “Los hallazgos de este estudio sugieren que la suspensión de la metformina, se asocia con un incremento de la incidencia de demencia, por mecanismos ajenos al control de la glucemia o el uso de insulina.” (, Choudhary V., et al., 2023) (33)
Finalmente, un complejo estudio en monos Cynomolgus, de publicación reciente, que se describe así en su introducción:
“En un estudio riguroso de 40 meses evaluamos los efectos geroprotectores de la metformina en machos adultos de monos Cynomolgus, …El estudio incluyó una serie de evaluaciones fisiológicas, de imágenes, histológicas y moleculares para determinar la influencia de metformina para retrasar el envejecimiento en el organismo.”
Entre otros resultados concluye: “La metformina ejerce un efecto neuroprotector sustantivo, preservando la estructura cerebral y la capacidad cognitiva. Este efecto geroprotector sobre las neuronas de este primate, es mediada parcialmente por la activación de Nrf2, un factor de transcripción con capacidades antioxidantes.” (Yang Y, Lu X, Liu N, Ma S, et al., 2024) (34)
Dicho todo esto, el resumen final en humanos, nuevamente es incierto. Hay resultados contradictorios. Muchos, la mayoría, son favorables al uso de metformina, en especial en la prevención del deterioro cognitivo y algunos son negativos.

Imagen del cerebro y descripción de partes del mismo. Wikimedia.

Metformina y Envejecimiento.

Envejecer se caracteriza por la progresiva pérdida de las funciones orgánicas, llevando al desarrollo de enfermedades crónicas, metabólicas, cardiovasculares, neoplásicas y neurodegenerativas. Que terminan en la fragilidad e inmovilidad del anciano.
La ciencia intenta su estudio y posible modificación, con la aplicación de la genética, la restricción de calorías, el ayuno y algunos fármacos.
La metformina y el envejecimiento, es un tema que ha interesado a los investigadores desde hace mucho tiempo. Experiencias en modelos animales, varias especies, han demostrado capacidad de metformina de prolongar el promedio de vida y la extensión máxima del tiempo de vida. Modelos han sido Caenorhabditis elegans, Drosophila Melanogaster y algunos roedores.
La evidencia de numerosos experimentos y ensayos, en modelos animales demuestran que la metformina puede disminuir el envejecimiento y tener efectos protectores sobre las enfermedades de la vejez.

Para recordar. Envejecer es:

Los factores distintivos del envejecimiento, según la descripción del grupo de López Otin y colaboradores, que describen como “Hallmarks of Aging”, son:

• Disregulacion del manejo de nutrientes.
• Pérdida de la proteostasis.
• Disfunción de las mitocondrias.
• Alteración de la comunicación intercelular.
• Acortamiento de los telómeros.
• Inestabilidad del genoma.
• Alteraciones epigenéticas.
• Pérdida de células madre.
• Senescencia celular. (López-Otín C, Blasco MA., et al., 2013) (35)
• Recientemente los mismos investigadores han agregado 3 Hallmarks adicionales:
• Alteración de la macroautofagia.
• La inflamación crónica.
• La disbiosis.

Los dos últimos serian resultantes de la división de “alteraciones de la comunicación intercelular” (López-Otín C, Blasco MA., et al., 2023) (36)
El Dr. Nir Barzilai, es director del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento del Colegio de Medicina Albert Einstein. Es el promotor del futuro estudio TAME, sobre efectos de metformina sobre el envejecimiento. En una publicación de su grupo en Cell Metabolism, concluye.
Los efectos metabólicos de metformina se ejercen por la activación de AMPK y la inhibición del complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial y otros, (mTORC1, PGC-1a, SIRT1, NFkB). De ese modo actuaría positivamente sobre 4 de los Hallmarks of Aging:
1) La desregulación del manejo de nutrientes,
2) Las alteraciones en la comunicación intercelular,
3) La inestabilidad del genoma y
4) La pérdida de la proteostasis.

Agregados a estos efectos se producirían beneficios sobre la función mitocondrial, las modificaciones del DNA y las histonas y la disminución de la actividad de células senescentes. (Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N., 2020) (37)

“Inflammaging”.

Como en las enfermedades cardiometabólicas, el envejecimiento se asocia con el estado inflamatorio crónico, llamado “inflammaging”.
El efecto antiinflamatorio de la metformina se ha observado en varios modelos animales y en humanos. (Cameron AR, Morrison VL, Levin D, et al., 2016) (38) (Pernicova I, Kelly S, Ajodha S, et al., 2020) (39) (Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, et al 2013) (40) Se postulan diversos mecanismos por los cuales se ejercería ese efecto.

Inmunosenescencia.

Existe un progresivo cambio en el sistema inmunológico, con disminución de la respuesta inmune, inmunosenescencia.
Aumentando así la vulnerabilidad a las infecciones, menor respuesta a las vacunas, y activación de mediadores inflamatorios, que deterioran los tejidos. La metformina se ha considerado un posible tratamiento para esta condición, atenuándola. Una de sus acciones sería la de disminuir o controlar la inmunosenescencia. (Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N., 2020) (37)

Senescencia celular.

Metformina reduce la expresión del fenotipo secretor de las células senescentes y el potencial de su impacto negativo en el microambiente que las rodea.
Estas células segregan una compleja mezcla de sustancias: citoquinas, factores de crecimiento y proteasas que actúan sobre la matriz intercelular. Se denomina esta condición como SASP, (Senenscence associated secretory phenotype). SASP sería uno de los motores del envejecimiento, y de las enfermedades asociadas al mismo.
Es importante señalar que la senescencia celular es una respuesta al estrés y lesiones, que en una fisiología normal es seguida por su eliminación por el sistema inmunológico. Con el correr de los años este mecanismo pierde vigor, las células senescentes se acumulan y su presencia se vuelve dañina por las sustancias que liberan.
Esto ha motivado la búsqueda de drogas que puedan eliminarlas, de las cuales existen varias. Se han estudiado en modelos animales y hay ensayos clínicos en humanos. La metformina es una de ellas, inhibe SASP y la senescencia celular.

En primates.

Finalmente, la que podría ser una evidencia importante de efecto antienvejecimiento de metformina, es el estudio que ya citamos sobre monos Cynomolgus.
Además del efecto sobre el cerebro se observaron otros que sugieren un efecto real en ese sentido. Trabajo publicado en Cell en septiembre de este año, ha llamado la atención de muchos investigadores, y ha recibido comentarios elogiosos.

El resumen en inglés señala: “In a rigorous 40-month study, we evaluated the geroprotective effects of metformin on adult male cynomolgus monkeys, addressing a gap in primate aging research. The study encompassed a comprehensive suite of physiological, imaging, histological, and molecular evaluations, substantiating metformin’s influence on delaying age-related phenotypes at the organismal level. Specifically, we leveraged pan-tissue transcriptomics, DNA methylomics, plasma proteomics, and metabolomics, to develop innovative monkey aging clocks, and applied these to gauge metformin’s effects on aging. The results highlighted a significant slowing of aging indicators, notably a roughly 6-year regression in brain aging.Mi traducción: “En un estudio riguroso de 40 meses evaluamos los efectos geroprotectores de la metformina en monos Cynomolgus, machos adultos… el estudio incluyo una serie de evaluaciones fisiológicas, de imágenes, histológicas y moleculares que demostraron la influencia sustantiva de la metformina en retardar los fenotipos relacionados con el envejecimiento en el organismo. Específicamente estudiamos transcriptomas a nivel tisular, el metiloma del DNA, proteómica plasmática y metabolómica, para determinar los “aging clocks” de estos primates y aplicar estos conocimientos a la evaluación de los efectos de metformina en el envejecimiento.”

“The results highlighted a significant slowing of aging indicators, notably a roughly 6-year regression in brain aging”.“Los resultados marcan un significativo enlentecimiento de los indicadores de envejecimiento. en especial una notable regresión de 6 años en el envejecimiento cerebral.” (Yang Y, Lu X, Liu N, Ma S, Zhang H, Zhang Z, Yang K, et al., 2024) (34)

La metformina desacelera, retarda o enlentece el envejecimiento, y en algunos aspectos rejuvenece, en este modelo experimental.

Conclusiones.

Pasa el tiempo y la metformina sigue intrigando. A sus efectos conocidos se agregan otros cuyo significado y trascendencia no están claramente determinados.
Las investigaciones sobre metformina se multiplican, las revisiones de estas investigaciones tambien. Oscuros detalles de sus acciones a distintos niveles se describen. Se generan esperanzas en base a las mismas. Debería ser efectiva en múltiples padecimientos. Se la ha llamado la aspirina del siglo XXI.
En el laboratorio, in vitro e in vivo, aparecen esos efectos pleiotrópicos. En la realidad clínica, en el día a día del consultorio es poco lo que se concreta. Dejando de lado los efectos en diabéticos.
La utilidad de metformina para promover la salud y la longevidad en las personas sanas es incierta. Nuevos conocimientos, como su acción sobre el microbiota y otros plantean nuevos interrogantes. La disminucion de “inflammaging” y de la inmunosenescencia puede ser un mecanismo protector importante. Su papel frente a la carcinogénesis y la aterosclerosis merece ser atentamente estudiado.
El reciente estudio en monos Cynomolgus y sus resultados favorables, en la progresión, e incluso reversión, del envejecimiento despierta enorme interés.
El desarrollo del estudio TAME, (Targeting Aging with Metformin) y el MILES (Metformin in Longevity Study) podrán darnos mayores precisiones.

Imagen tomada de la publicación en Cell de: (Yang Y, Lu X, Liu N, Ma S, Zhang H, Zhang Z, Yang K, et al., 2024) (34), estudio en monos Cynomolgus.

Puntos clave.

Estos puntos clave son los que señalan (Foretz M, Guigas B, Viollet B., 2023) (1), acerca de metformina hoy.

· El hígado y los intestinos son los órganos donde se ejerce primordialmente el efecto de metformina.

· En las células actúa sobre mitocondrias y lisosomas para generar sus efectos.

· La acción sobre el microbiota contribuye al efecto terapéutico de la metformina.

· Metformina tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores en varias enfermedades relacionadas con la inmunidad. Por mecanismos dependientes e independientes de AMPK, que involucran los sistemas inmunes innato y adaptativo.

Miscelánea de acciones de metformina.

Osteoartrosis.

Por el efecto de la metformina sobre AMPK, podría limitar el desarrollo y la progresión de la osteoartrosis. (Zhao L, Ning G, Xing C, et al., 2020) (41) (He M, Lu B, Opoku M, et al., 2022) (42)

Deterioro muscular por reposo en cama.

En adultos mayores durante el reposo en cama prolongado, se produce fibrosis muscular inducida por desuso, senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia. La recuperación durante la posterior deambulación, es más rápida y completa si durante el reposo, estas personas reciben metformina. (Petrocelli JJ, McKenzie AI, et al., 2023) (43)

Osteoporosis.

Un estudio clínico en fase II demostró que el agregado de metformina mejoró el metabolismo óseo en pacientes tratados con corticoides. Inhibió la rereabsorción ósea y aumentó la osteogénesis.  (Chen S, Gan D, Lin S, Zhong Y, et al., 2022) (44)
Experimentos en animales e in vitro, revelan que la metformina promueve la diferenciación de los osteoblastos, aumenta la expresión de proteínas osteogénicas e inhibe la apoptosis de los osteoblastos. (Yang K, Cao F, Qiu S, et al., 2022) (45)
Estudios de observación han sugerido que la administración de metformina en diabéticos reduce el riesgo de fracturas y la osteoporosis (Nordklint AK, Almdal TP, et al 2021) (46)
Recientemente un estudio de (V Cai Y, Jun G, Zhuang X, 2024) (47) indica que: “En este estudio el tratamiento con metformina se asocia con una reducción significativa del riesgo de osteoporosis y de fracturas, así como BMD más altos en región lumbosacra, cuello femoral y en talones.”

Telómeros

La metformina podría retardar el proceso del envejecimiento manteniendo la longitud de los telómeros.
El mecanismo por el cual la metformina mantiene la estabilidad de los telómeros, permanece indefinido. La evidencia hace pensar en una inhibición del estrés oxidativo y la regulación de la transcripción. La metformina puede activar la transcripción telomérica por la vía de SIRT1. Este es un regulador positivo de la longitud de los telómeros. (Hu D, Xie F, Xiao Y, et al., 2021) (48).
Un estudio de Ji Young Sun y colaboradores, publicado en Nature, en el 2024, que ya mencionamos sobre el efecto de metformina en los telómeros, y repetimos aquí concluye: “Metformina inhibe los fenotipos asociados con la aterosclerosis in vitro e in vivo. La metformina aumenta la función de los telómeros. …estos resultados sugieren que la estabilización de los telómeros por la metformina vía AMPK/p-PGC-1ª, podría ser una estrategia para desarrollos terapéuticos contra la aterosclerosis”. (Sung JY, Kim SG, Park SY, Kim JR, Choi HC., 2024) (49)

Galega officinalis, Fabaceae, (Goat's Rue, French Lilac, Italian Fitch, Professor-weed), inflorescence; Botanical Garden KIT, Karlsruhe, Germany. Wikimedia.

(Traduciendo: “ruda de cabra”, “lila francesa”, “Fitch italiano”, o “hierba profesora”).